Тромбофилия: генетические тесты на тромбоз

Лейденская мутация

Лейденская мутация – это генетический дефект, который превращает аминокислоту аргинин в положении 506 пептидной цепи в глутамин. Эту аномалию можно обнаружить благодаря лабораторным тестам на тромбоз. Традиционное название Лейден происходит от названия города в Нидерландах и было дано первооткрывателем мутации – проф. Рожье Бертеном в 1994 году. 

Мутация Лейдена

Фактор V Leiden присутствует примерно у 5% жителей европеоидной расы и связан с 3-7-кратным повышением риска венозного тромбоза (таблица 3). Белок V с лейденской мутацией нечувствителен к протеолитической активности протеина C, что нарушает гемостаз и увеличивает риск тромбоэмболических изменений в организме (рис. 1). 

Предрасположенность к тромбофилии, связанная с лейденской мутацией, преимущественно передается по наследству. Это означает, что человек, у которого есть мутация в одной копии гена (так называемая гетерозигота), имеет повышенный риск тромбофилии, риск еще выше у людей, которые гомозиготны, то есть имеют мутацию в обеих копиях гена F5. 

Гетерозиготы по лейденской мутации имеют в 2-3 раза более высокий риск потери беременности и возникновения других осложнений во время беременности (например, эклампсии, гипотрофии плода, преждевременной отслойки плаценты), поэтому диагностика тромбоза у женщин, которые планируют родить ребенка, так важна. 

Клиническое проявление тромбофилии, связанной с Лейденом, зависит от многих факторов: 

• Наличия мутации в одной или обеих копиях гена F5 (гетерозиготы имеют несколько повышенный риск венозного тромбоза по сравнению с общей популяцией; гомозиготы имеют гораздо более высокий риск тромбоза);
• Сосуществование других генетических вариантов, связанных с тромбофилией, которые оказывают дополнительное влияние на общий тромботический риск;
• Приобретенные тромботические нарушения: антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, высокий уровень фактора VIII, рак.

*Гетерозиготный – человек с мутацией в одной копии гена, гомозиготный – человек с мутацией в обеих копиях гена. У каждого человека есть две копии генов на аутосомных хромосомах: одна унаследована от матери, а другая – от отца.

Опасность и факторы риска возникновения

На развитие заболевания влияет наследственный фактор (тромбофилия генетическая). Но существуют и некоторые приобретенные риски:

• заболевания крови. Эритремия, атеросклероз, варикозное расширение вен нижних конечностей, артериальная гипертензия;
• косвенно на развитие патологии могут повлиять и болезни, влияющие на двигательную активность (болезнь Шляттера), злокачественные образования, аутоиммунные заболевания (антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка), поликистоз почек;
• инфекционные процессы;
• перенесенный инфаркт или инсульт;
• хирургические вмешательства;
• катетеризация вен;
• заболевания печени;
• ожирение;
• период беременности;
• нефротический синдром;
• некоторые лекарственные препараты (оральные контрацептивы, преднизолон).

Причины варикозного расширения вен

Наследственность играет значительную роль в развитии варикозного расширения вен, так как именно от родителей нам могут передаваться особенности строения сосудов. Если один из родителей страдает от этого заболевания, то предпосылки к расширению вен наверняка будут и у ребенка. Это не означает обязательное проявление симптомов варикоза, генетика может сработать, а может и не проявиться. Но этот человек всегда будет в зоне риска. Этот риск увеличивается, если работа человека будет связана с деятельностью, когда нужно постоянно стоять на ногах. Подъем и ношение тяжестей также может повредить слабые стенки вен. Так уж устроен человек, его физиология и анатомия, что вены ног, испытывая регулярные серьезные нагрузки, растягиваются, образуя варикозные узлы.

Как это ни печально, основную группу представляют женщины

Конечно, важно понимать, что эта участь ждет не всех женщин, к счастью, но предрасположенность к заболеванию вен у них выше, чем у мужского пола. Главные причины, по которым происходит такая несправедливость — гормональные перестройки в организме, которые могут привести к размягчению и ослаблению венозной стенки

Например, это происходит во время особого состояния организма женщины – беременности, а также родов. После 50 лет наступает период, когда организм перестраивается, его еще называют климаксом. Более того, уже сегодня доказано, что прием заместительной гормональной терапии также является фактором риска развития и прогрессирования варикоза.

Беременность – еще один фактор, способствующий появлению варикозного расширения вен.

Избыточная масса тела также является значимым фактором в развитии венозной недостаточности. Лишние килограммы – это дополнительная нагрузка на ноги и вены, которая провоцирует варикозное расширение и мешает его лечению.

Еще одной причиной может стать хирургическое вмешательство и травмы.

Если вы, казалось бы, не подходите ни под один вышеописанный критерий, то оцените свой образ жизни. Люди с сидячей работой, которые не любят физическую активность, тоже входят в зону риска.

Редко один из факторов становится причиной этой патологии вен. Чаще всего срабатывает совокупность признаков.

Чтобы оставаться здоровым, полным сил и энергии, важно вовремя сдавать ряд необходимых анализов, оценивать риски возникновения патологий и бороться с ними на первых стадиях развития. Все вышеуказанные причины, которые увеличивают риск появления данного заболевания, можно свести к минимуму

В первую очередь, рекомендуется избегать статических нагрузок, ношение тяжестей без необходимости. Во-вторых, давайте вашим ногам отдыхать (позиционные разгрузки) – больше двигайтесь, при возможности присаживайтесь, а не стойте. В домашних условиях можно делать своего рода зарядку – лежать, подняв ноги выше уровня сердца

Все вышеуказанные причины, которые увеличивают риск появления данного заболевания, можно свести к минимуму. В первую очередь, рекомендуется избегать статических нагрузок, ношение тяжестей без необходимости. Во-вторых, давайте вашим ногам отдыхать (позиционные разгрузки) – больше двигайтесь, при возможности присаживайтесь, а не стойте. В домашних условиях можно делать своего рода зарядку – лежать, подняв ноги выше уровня сердца.

Препараты фолиевой кислоты

Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнения, что фолиевая кислота должна за два месяца до планируемой беременности применяться у пациентки, когда она планирует беременность, с тем чтобы снизить риск, а именно хромосомных аномалий, дефектов нервной трубки, микроцефалии. Обычно рекомендуются с этой целью невысокие дозы, 400 мкг. Самое большее – 800 мкг.

Если мы говорим о пациентках с высоким уровнем гомоцистеина, то есть это умеренная и тяжелая форма гипергомоцистеина, конечно, таких доз недостаточно, для того чтобы снизить уровень гомоцистеина. Такие пациентки должны получать дозы не менее 5 миллиграммов в сутки, наряду с витаминами группы B, B6, B12. Начинаем с инъекционной терапии, далее переходим на таблетированные формы витаминов группы B, антиагреганты.

Тромбофилия — что это за болезнь?

Что это такое тромбофилия? С чем связано заболевание и насколько опасно? Эти вопросы волнуют многих людей при обращении к врачу. Тромбофилия является болезнью, при которой повышается риск развития рецидивирующих тромбозов, причем их локализация многообразна. Частое образование тромбов обуславливается приобретенной или врожденной патологией клеток крови.

Тромбообразование — это процесс формирования сгустков крови там, где повреждается сосудистая стенка, его цель — обеспечить сохранность сосудистой системы. Сам по себе данный процесс физиологически нормальный, он препятствует избыточной кровопотере в местах повреждений. Но если тромботический процесс избыточный, то имеет место уже патологический тромбоз. При ответе на вопрос, что это такое тромбофилия, можно привести наглядный пример в виде фото, где показана повышенная активность клеток крови и образование тромба. Болезнь не всегда сопровождается тромбоэмболией или тромбозом, однако сильно повышается риск образования тромбов в различных местах кровеносной системы.

Сейчас современная медицина озабочена проблемой данного заболевания, поскольку довольно часто возникают летальные исходы из-за закупорки кровеносного сосуда. Больше всего диагностируется наследственная тромбофилия. По статистике, в Европе около 15% людей страдают этим заболеванием.

Не стоит путать такие понятия как тромбофилия и трипофилия. Это совершенно несвязанные между собой термины. Но иногда можно услышать вопрос: трипофилия, что это такое? Понятие означает фобию, боязнь скопления предметов имеющих закругленную форму, кластерных отверстий. Так что трипофилия — это страх и дискомфорт, связанный, например, с семенами лотоса, сотами, а не заболевание, которое проявляет себя патологиями в организме.

Тромбофлебит при беременности: лечение и профилактика

Как отмечают специалисты, беременность повышает все риски, которые существуют для организма конкретной женщины. И в том числе повышается риск развития тромбофлебита. Именно поэтому если у беременной женщины уже есть диагноз «варикоз», она должна очень внимательно подойти к вопросу профилактики тромбофлебита. То есть постоянно носить компрессионный трикотаж, прописанный и подобранный по рекомендации врача.

Если же будущая мама заметила на ногах первые признаки тромбофлебита — покраснения, уплотнения в районе вены, то ей необходимо сразу обратиться к специалисту. Если у женщины есть компрессионный чулок или эластичный бинт, то до визита к врачу ногу можно самостоятельно забинтовать или надеть трикотаж. Но обследование вен (УЗИ, дуплексное сканирование) должно быть проведено как можно скорее.

Лечение тромбофлебита во время беременности включает обязательное ношение компрессионного трикотажа, который обеспечивает нормальный кровоток в вене, а также прием препаратов гепарина, снижающих вязкость крови.

Что вы получите, пройдя тромбофильный тест?

• Вы можете избежать опасных для жизни и здоровья осложнений, например, во время беременности и в послеродовой период. 
• Благодаря надлежащей профилактике вы можете избежать опасного для жизни тромбоза и снизить риск выкидыша. Опыт наших пациентов показывает, что выявление врожденной тромбофилии часто является поворотным моментом в попытках завести потомство. Использование соответствующего лечения часто позволяет успешно выносить беременность.
• Исследование врожденной тромбофилии. Вы сможете лучше подготовиться к беременности и заботиться о здоровье ребенка. Выполняя тест на врожденные тромбофилии, вы также выясняете, целесообразно ли использовать активную форму фолиевой кислоты в вашем случае. В европейских рекомендациях от 2017 года указано, что в случае женщин с вариантами C677T и A1298C гена MTHFR добавление активных фолатов более эффективно, чем обычная фолиевая кислота.
• Вы узнаете, есть ли показания для частого мониторинга уровней гомоцистеина в вашем случае. Люди с вариантом гена MTHFR C677T с большей вероятностью будут иметь повышенный уровень гомоцистеина, если в их рационе слишком мало фолиевой кислоты. В свою очередь, высокий уровень гомоцистеина может способствовать повышению артериального давления, атеросклерозу, тромбозу и повышению уровня холестерина. Было доказано, что высокий уровень гомоцистеина можно снизить с помощью соответствующих добавок с соответствующей формой фолиевой кислоты и витамина B12.
• Вы сможете сознательно выбрать безопасный для вас метод контрацепции. Если у вас врожденная тромбофилия, использование определенных форм гормональной контрацепции может быть опасным для жизни.

Классификация

Современная медицина выделяет две основные группы тромбофилий:

Беременность после гормональных контрацептивов

Два слова о беременности, которая наступила сразу после отмены оральных контрацептивов. Этот слайд специально приведён для того, чтобы показать практикующим врачам женских консультаций, поскольку нередко мы пациенткам, которые готовятся к беременности, назначаем препараты гормональных контрацептивов и после отмены достаточно быстро наступает беременность. Но проблема в том, что любые эстрогены, в том числе содержащиеся в контрацептивах, вызывают дефицит витаминов группы B, магния.

Беременности, которые наступили сразу после отмены гормональных контрацептивов, сопровождаются большим риском осложнений, и в частности дефектами нервной трубки, что характерно для дефицита фолата, витаминов группы B, недоразвитием нервной трубки, это касается и головного мозга, и дефектов развития соединительной ткани.

Если пациентка принимает гормональные контрацептивы, она одновременно должна принимать и препараты фолиевой кислоты, и препараты витаминов группы B. Желательно контролировать у нее уровень гомоцистеина перед тем, как она вступит в беременность.

Лечение тромбофилии

Тактику лечения тромбофилии подбираются индивидуально, однако цели, которые она преследует, всегда направлены на решение следующих задач:

• Устранение тромбов;

• Терапия основного патологического состояния.

Важно понимать, что специфической терапии для лечения данного патологического состояния не существует. Консервативные методики, которые применяются в процессе, предусматривают комплексный подход и включают в себя следующее:

• Диета, исключающая потребление жирных и жареных блюд, а также продуктов с высоким содержанием холестерина;

• Приём фармакологических средств: дезагрегантов («Аспирин», «Курантил», плаквенил), а в некоторых случаях и антикоагулянтов («Варфарин», прадакса, ксарелто), вазодилататаров («Трентал»).

Тромбофилия, развитие которой было спровоцировано недостаточностью факторов свёртывания, требует переливания плазмы, которое комбинируют с введением гепарина.

При генетической тромбофилии помимо гепарина в кровь вводят средства с антитромбином III.

Причины образования тромбов

Тромбозу способствуют, в частности:

• хирургическое вмешательство;
• обширные травмы;
• дыхательная недостаточность;
• сердечная недостаточность;
• оральные контрацептивы;
• использование некоторых гормональных препаратов;
• варикозное расширение вен;
• ожирение;
• инсульт;
• возраст> 40 лет.

Риск возникновения тромбоза значительно возрастает во время беременности и в послеродовой период.

Риск развития тромбоза во время беременности во много раз выше у людей с врожденной или приобретенной тромбофилией. Подсчитано, что 20-30% случаев тромбоэмболической болезни связаны с генетической предрасположенностью к ее развитию. 

Основными генетическими причинами заболевания являются носитель лейденского варианта гена фактора V системы свертывания крови (ген F5, мутация p.Arg534Gln) или мутация гена протромбина (ген F2, мутация c. * 97G> A). Другие известные предрасположенности — это наследственная недостаточность ингибиторов свертывания крови (антитромбина, протеина C или протеина S) и наследственная гипергомоцистеинемия (связанная, например, с мутациями в гене MTHFR). В семьях с тромбозом лейденская мутация фактора V и мутация гена протромбина выявляются примерно в 60% случаев.

Схема образования тромба

Что оценивается при УЗИ в 1 триместре

1. Копчико-теменной размер (КТР) плода 

Этот показатель точно определяет срок гестации (беременности), особенно в случае, если женщина не помнит 1-й день последней менструации, либо если менструальный цикл у нее не регулярный. В заключении срок беременности выставляется по КТР плода, а не по дате последней менструации.

Правильное измерение КТР плода

2. Маркеры хромосомной патологии:

— толщина воротникового пространства (ТВП) – является основным признаком хромосомной патологии у плода. Патологической величиной считается увеличение ТВП больше 95-й процентили для каждого срока гестации. Каждое увеличение ТВП повышает риск существования хромосомной аномалии у плода.

ТВП в норме ТВР при патологии

Важно понимать, что увеличение ТВП — это признак (маркер), но не точная диагностика хромосомных аномалий у плода. Определить наличие синдрома Дауна и других заболеваний у будущего ребенка позволяет только инвазивная диагностика с последующим генетическим анализом.. — носовая кость

У плодов с синдромом Дауна носовая кость может отсутствовать, либо быть уменьшенной (гипоплазированной). Очень редко такое может встречаться и у совершенно здоровых детей. Точный диагноз устанавливается только при помощи генетического анализа.

— носовая кость. У плодов с синдромом Дауна носовая кость может отсутствовать, либо быть уменьшенной (гипоплазированной). Очень редко такое может встречаться и у совершенно здоровых детей. Точный диагноз устанавливается только при помощи генетического анализа.

Нормальная носовая кость Отсутствие носовой кости

— кровоток в венозном протоке – это маленький сосуд в печени плода. При обратном (ретроградном) токе крови в данном сосуде можно предположить, что у плода хромосомный синдром, либо врожденный порок сердца.

Нормальный кровоток в венозном протоке

Но важно правильно получить этот кровоток и дать ему оценку. Для этого требуются определенные навыки и квалификация врача, которые подтверждаются ежегодной сертификацией FMF.. — кровоток через трикуспидальный клапан в сердце плода

Здесь ретроградный (обратный) кровоток тоже указывает на хромосомную патологию, либо может проявляться при врожденных пороках сердца.

— кровоток через трикуспидальный клапан в сердце плода. Здесь ретроградный (обратный) кровоток тоже указывает на хромосомную патологию, либо может проявляться при врожденных пороках сердца.

Ручка плода Мозг плода в виде “бабочки” в норме

Что делать, если выявлен маркер наследственной тромбофилии?

Наличие наследственной склонности к тромбофилии означает необходимость профилактики, лечения и ведения беременности с учетом имеющихся рисков. Есть разные виды тромбофилии и разные степени риска тромбогенности. Определить это и назначить лечение может врач-гематолог, к которому пациентку должен направить гинеколог. Наличие консультационных гематологических служб — большая помощь людям с нарушениями факторов свертываемости крови и с наследственной склонностью к ним. Количество таких специалистов растет в амбулаторном звене, однако очередь к ним может занять некоторое время. Но если беременность наступила, лучше не медлить, обратившись в консультационно-диагностические центры при больницах, в частности при московской ГКБ № 52.

Главный совет — вовремя попасть в руки специалистов, которые разбираются в данной патологии и смогут сопровождать беременность и послеродовой период. В распоряжении врачей — все самые современные диагностические и терапевтические методики.

Исследование биоценоза урогенитального тракта

Тромбофилия в ранние и поздние сроки беременности

Всё зависит от влияния тромботических и нетромботических эффектов, потому что в ранние сроки это, как правило, нарушение ангиогенеза, дефекты инвазии трофобласта, дефекты плацентации.

Препараты низкомолекулярного гепарина, натурального прогестерона – препараты, которые влияют на ангиогенез, механизмы воспаления, противовоспалительной защиты, иммунные регуляции.

Именно эти эффекты противотромботических препаратов прогестерона превалируют при назначении в первом триместре. Но надо учитывать, что при тяжелых формах тромбофилии они играют огромную роль, соответственно, во втором триместре это, как правило, уже сформировавшаяся плацента, и речь идет о том, как прошел ангиогенез и как сформировалось плацентарное русло.

Мы можем не знать, прошло ли всё хорошо или нет, и тем более если пациентка не получала антикоагулянта в первом триместре, но применение противотромботических препаратов во втором триместре преследует цель не позволить образоваться тромбам в сосудах.

Мы говорим о сосудах пуповины, прежде всего, что нередко является причиной внутриутробной асфиксии, когда, казалось бы, только вчера сделали пациентке допплерометрию, все было хорошо, никаких признаков тяжелой гипоксии, а на второй день внезапно происходит внутриутробная гибель плода. Такое нередко бывает связано именно с тромбозом крупных сосудов, тромбозом пуповинной артерии.

Третий триместр – это триместр, который наиболее опасен не только с точки зрения тромбоза, циркуляции «мать¬–плацента–плод», но и с точки зрения фатальных тромбоэмболических осложнений у матери. То же касается послеродового периода, когда риск тромбоэмболических осложнений очень высок.

Всю беременность и послеродовой период тромбофилия представляет достаточно высокий риск для осложненного течения беременности и послеродовых осложнения у рожениц.